Grotius wurde in eine wohlhabende protestantische Familie geboren. Er galt als Wunderkind, das bereits in dem Alter von 12 Jahren fließend Latein und Griechisch sprach und auf Latein Verse verfasste, die ob ihrer Eleganz und Subtilität auch von Gelehrten gerühmt wurden. Grotius studierte ab dem Alter von 11 Jahren an der Universität Leiden, wo er zunächst die üblichen Kurse in den freien Künsten absolvierte.

Grotius machte schnell Karriere, wurde 1607 advocaat-fiscaal (Staatsanwalt) der Staaten von Holland und 1613 Pensionär (Stadtsyndikus) von Rotterdam.

Grotius unterstützte die Staaten von Holland in ihrem Konflikt mit dem Statthalter Prinz Moritz von Nassau. Er wurde 1618 mit Johan van Oldenbarnevelt von Moritz gefangen genommen. Oldenbarnevelt wurde hingerichtet, Grotius zu dem Schloss Loevestein verbracht. 1621 nutzte er ein Privileg in seiner Haft: Grotius durfte sich Bücher schicken lassen und diese wider zurückgeben. Seine Frau Marie Reigersberg packte ihn in diese Bücherkiste, und so entkam Grotius, getarnt als Stapel theologischer Bücher, aus der Haft.

Seine Flucht führte ihn zuerst nach Paris. Ab 1634 diente Grotius der schwedischen Königin Christina als Botschafter. Bei der Ausübung des Dienstes verstarb er nach einem Schiffsunglück in der Nähe von Rostock.

Grotius lebte in einer Zeit intensiver Spannungen zwischen verschiedenen calvinistischen Gruppen in den Niederlanden, den Remonstranten und den Contraremonstranten , die in der Prädestinationslehre gegensätzliche Positionen vertraten. Später sah er den dreißigjährigen Krieg aus nächster Nähe. Es verwundert nicht, dass ein Großteil seines Werkes sich um den Ausgleich zwischen den Denominationen dreht und sich mit der Frage eines gerechten Krieges beschäftigt.

In seinem Buch Mare Liberum ("Das freie Meer") formulierte er eine neue Grundregel, in der er proklamierte, die Meere seien internationales Gewässer und alle Nationen hätten das Recht, sie zur Handelsschifffahrt zu nutzen. England, mit den Holländern heftig um die Herrschaft in dem Welthandel konkurrierend, widersetzte sich dieser Idee und behauptete die Gewässerhoheit um die britischen Inseln.

Die Debatte hatte wichtige ökonomische Implikationen. Die holländische Republik unterstützte die Idee des Freihandels (obwohl damit das Monopol an Muskatnuss und Gewürznelken der Molukken fiel). England verbot 1651 mit dem Seefahrtsgesetz die Einfuhr sämtlicher Waren, ausgenommen derer auf englischen Schiffen. Das Gesetz führte letztlich zu dem 1. Englisch-Holländischen Krieg (1652 - 1654).

Grotius legte auch die Grundlagen für das Völkerrecht in Konfliktsituationen zwischen Nationen in seinem Buch De jure belli ac pacis ( Von den Gesetzen des Krieges und des Friedens).

Grotius war einer der ersten, der versuchte ein säkulares Recht zu begründen. Sein epochemachender Versuch, ein Naturrecht zu begründen, ging davon aus, dass es dem Menschen möglich sein müsste, zu einer gültigen Idee von "recht" und "unrecht" selbst dann zu gelangen, wenn Gott nicht exisierte.

Grotius zählt auch zu den wesentlichen Gründerpersönlichkeiten des internationalen Rechts, ist aber natürlich nicht der einzige: viele seiner Gedanken finden sich auch bei den Thomisten der Schule von Salamanca. Grotius half durch seine klare und umfassende Zusammenstellung, durch die fortschrittliche Betonung des Naturrechtsgedankens und schließlich durch seinen europaweiten Ruf allerdings sehr, den Gedanken eines Völkerrechts, das nicht notwendigerweise gleich ein Kriegsrecht ist, zu verbreiten.

Grotius wurde in den Niederlanden hauptsächlich für seine verwegene Fluchtaktion berühmt. Sowohl das Rijksmuseum in Amsterdam als auch das Museum Het Prinsenhof in Delft behaupten, in dem Besitz der Original-Bücherkiste zu sein.

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